“截至目前，异种器官移植的诸多关键性科学问题，还没有得到完全解答。”
当地时间 3 月 21 日，美国哈佛大学麻省总医院医疗团队宣布，他们成功完成人类历史上首例基因编辑猪肾的人类活体移植。
手术非常成功，根据报道，新的肾脏在移植后不久就可以产生尿液。医生预计患者很快就可以出院，“为器官衰竭患者提供更容易获得的移植器官，此次手术标志着一个重要的里程碑。”麻省总医院在一份声明中表示。
据世界卫生组织统计，全球大约有 120 万人需要肾脏移植，但每年仅有不到 1/3 的患者能等到合适的供体器官，其余人只能接受肾脏透析等治疗度过余生。“我们希望这种新的移植方法，能够给全球数百万肾衰竭患者带来新生。”麻省总医院移植外科医生 Tatsuo Kawai 博士表示。
美国麻省总医院，人类历史上首例转基因猪肾移植术。图片来源：麻省总医院
接受本次猪肾移植术的是 62 岁的 Richard Slayman，一名来自美国马萨诸塞州的肾病患者。早在 2010 年左右，Slayman 的肾脏就已经无法正常工作，由于没有合适的肾移植机会，他不得不接受了长达 7 年的透析治疗。一直到 2018 年，他终于等到了合适的供体和手术时机，成功接受了标准的肾移植流程。好景不长，2023 年，移植到他体内的新肾脏也出现了衰竭，当年 5 月 Slayman 又恢复了透析治疗。但此时的他合并有高血压、糖尿病等基础疾病，透析过程中反复出现血栓等严重并发症，需要每两周去医院进行一次解凝和手术修复。在这样的情况下，麻省总医院的医生团队向 Slayman 提出了“猪肾移植”的方案。虽然有着诸多疑虑和担心，但常年被疾病缠身的 Slayman 早已疲惫，他渴望回归正常生活，最终决定接受“猪肾移植”。手术方案也顺利通过了美国食品药品监督管理局（FDA）“同情使用条款”的批准，这一条款允许对患有危及生命疾病的患者，提供可能获益却未经批准的治疗方式。医护团队取出猪肾，准备开展移植手术。图片来源：麻省总医院
3 月 16 日手术当天，麻省总医院的外科医生团队将一个经多处基因编辑猪的肾，一点点地接入 Slayman 的循环系统。这并不是一件容易的事，由于有基础疾病，Slayman 的血管状况并不理想。“可当猪肾的血管和 Slayman 的血管完全吻合后，猪肾立即‘变成了粉红色’，并开始产生尿液。”主刀医生 Tatsuo Kawai 博士在本周四的新闻发布会上称，“这是我见过最美丽的肾脏，当时手术室中的 15 名移植团队成员爆发出热烈掌声。”相关的制药公司也为 Slayman 提供了专门定制的抗排斥药物，以防止猪器官导致的排斥反应。根据团队介绍，Slayman 在术后几天就可以下地行走，截至目前免疫系统并未出现排斥状况，血压等指标和生命迹象稳定。“这一颗猪肾可以持续运作数年。”医生团队在新闻发布会上大胆预测。“我们希望有一天，肾透析将被淘汰。”麻省总医院肾移植医学科主任 Leonardo Riella 博士称，“肾透析就像是呼吸衰竭患者的呼吸机。你可以使用它一段时间，但如果希望患者能回归正常生活，应该有一个更永久的解决方案，可能是人体移植或者异种移植。”“这位患者非常了不起，他具有‘科学奉献精神’，我非常地尊敬他”。复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授表示。目前在全球异种大器官移植领域，进展最快的是猪心和猪肾移植。和心脏移植不同的是，尽管会导致生活不便，但肾透析是一种极为成熟的治疗方式，可以延续肾衰竭患者的生命。对于 Slayman 来说，同意接受猪肾移植需要莫大的勇气。“他此前已经做过了一次肾移植，一侧的血管通道用掉了。另一侧用于本次异种器官移植，如果失败，后续再做人源肾移植的机会渺茫。这个人应该被历史记住。”朱同玉说。这也不是科学家第一次尝试在人体中进行猪肾移植，只是此前均是在脑死亡患者体内进行。过去几年内，美国纽约大学已接连完成了 3 例脑死亡患者的猪肾移植，一例在最长 61 天的观察期内，肌酐水平处于最佳范围，猪肾具备一定的清除和药物代谢能力，验证了猪肾人体移植的可行性。可脑死亡人体和“活人”终归不同。朱同玉提到，脑死亡人体和活体对异种器官的反应存在差别，大脑会分泌很多神经递质、激素，对免疫系统形成压制。在 Slayman 的手术中，科学家可以了解活体对异种器官的反应，获得一系列真实世界数据，这为未来移植方案的进一步优化、改造奠定了基础。“但目前来看，Slayman 后续的健康状况还无法预估。”朱同玉称，还需要评估一系列免疫学、微生物病毒学指标，监测移植猪肾的生理指标，观察它能否满足人体的生理需求。“讨论异种器官移植是否成功，标志性节点是手术后的半年。这是一个非常关键的时间节点。”朱同玉说，“此时患者已度过超急性和急性排异期高发期，可以观察到慢性排异等。其次在半年后，也基本能观察到动物携带的病毒或基因序列，在人体内有没有被激活，甚至导致发病。”朱同玉所说的“动物病毒”，包括猪内源性逆转录病毒（PERV）、猪巨细胞病毒以及我们一些未知的病毒等。据了解，本次移植所用的猪经过了 69 处基因编辑，“其中的 10 处编辑是标准方案之一，包括敲除排斥反应相关基因，加入人补体抑制基因、抗凝基因等，目的是提高猪器官与人体的兼容性。”成都中科奥格生物创始人潘登科教授告诉说，“其他的几十处编辑，是为了消灭供体猪体内的猪内源性逆转录病毒等。”“无内源性逆转录病毒 PERV-C 亚型猪种，目前国际上认为是相对安全的。”潘登科表示，他和团队培育的基因工程医用猪，是从源头上筛选了无 PERV-C 的巴马小型猪，并通过严格的无菌繁育、监测，目前已在国内完成了数十例异种器官移植动物实验验证，并于今年 3 月 14 日与西京医院合作，完成了全球首例脑死亡患者的猪肝移植。今年 3 月 14 日，西京医院窦科峰院士团队完成了全球首例脑死亡患者的猪肝移植。图片来源：西京医院官方
针对此次猪肾移植，朱同玉认为，严格意义上还未达到“突破”的程度，而是异种器官移植的又一进步和进展。“所谓‘突破’，是要从理论上解决重大问题。但截至目前，异种器官移植的诸多关键性科学问题，还没有得到完全解答。”麻省总医院医生团队同样在周四的发布会上表示，尽管最新的进展很重要，但还需要更多的研究，最好是在不同医院进行的大型研究，才能更好地了解猪肾移植的效果。
此次的猪肾移植，是人类历史上第三次尝试在活人体内移植猪的器官。此前同样基于“同情使用条款”，2022 年 1 月 7 日和 2023 年 9 月 20 日，美国马里兰大学率先对两名终末期心衰患者完成猪心脏移植，术后生存时间分别为 2 个月和 6 周。目前，全球尚未有正式获批临床试验的异种大器官移植项目。根据美国监管机构的相关标准，正式获批临床试验，需要至少在连续 6 例的动物实验中，4 例存活时间达半年或一年以上。潘登科表示，根据最新披露的信息，至少有 2 个达标的美国科研团队或将于今年进行申报，有望在明年年底前正式获批开展临床试验。朱同玉表示，虽然已经有 3 例活体移植，但距离异种移植真正走上临床，后续还有很多研究要推进。在跨物种病毒传播方面，此前在全球首例猪心移植患者的尸检中，科学家发现了猪巨细胞病毒存在的迹象。研究团队推测，该病毒可能最早处于“潜伏”状态，躲避了检测，在患者减少抗病毒治疗方案后被重新激活，引发了细胞损伤的炎症反应。不过，没有确定证据表明该病毒感染了患者，或扩散到心脏以外的器官。2022 年 1 月，美国马里兰大学医学中心宣布，成功实施全球首例人移植转基因猪心手术。图片来源：马里兰大学医学中心朱同玉表示，“虽然科学家对于前期猪的培育、手术前的病毒检测筛查等，目前已有很成熟的技术手段。但猪体内的病毒有很多种，是否还存在未知的病毒，移植后又会不会在人体内不同环境下被激活，目前还不清楚。”另一方面，“供体猪需要经过基因编辑，但它和人的基因组差异毕竟不在一个数量级上，仍有可能存在排斥。过多的基因编辑也会使得猪本身难以存活。最终到底需要编辑猪的多少基因？编辑哪些基因？还要进一步的临床研究。”朱同玉说。但无论如何，异种大器官移植研究已经进入了加速期，它为全球移植器官的短缺提供了一种极具想象力的解决方案：有一天，经过基因编辑的猪器官可能成为一种商品，让无数在等待中的患者延续生命。2022 年 6 月，《新英格兰医学杂志》在首例猪心移植病例报告的评论文章中写道，无论这次异种移植是否开启了新未来，研究都提供了一种新的观察——研究人员利用基因生物工程和细胞发育生物学，迅速而深刻地解决医学问题。同时，随着近年来新型免疫抑制剂的出现，异种移植免疫基础研究的不断深入，异种移植的免疫治疗方案也越来越完善。“异种器官移植的临床转化研究是一个系统工程，堪比‘登月计划’，需要器官移植、基因工程、畜牧学、免疫学、伦理等各方面专家配合完成，已有的案例为我们提供了很好的借鉴。”潘登科说。朱同玉表示，在正式开启临床试验前，医学试验不可能做到万事俱备，答案还得在真实世界研究中寻找。“从近年来医学科研领域的相关进展看出，一旦通过伦理学等严格审批程序，人类已经具备了探索的条件。”